凱美納 鹽酸?？颂婺崞?125mg×21片

本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

本品單藥適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。 本品單藥可試用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療，詳見說明書。

125mg×21片

本品的推薦劑量為每次125mg（1片），每天3次，口服，空腹或與食物同服，詳見說明書。

YBH02142011

國藥準字H20110061

浙江貝達藥業有限公司

?？颂婺岬陌踩栽u估主要基于支持注冊的III期臨床試驗（ICOGEN）以及上市后IV期臨床試驗收集的安全性信息?？傮w上，?？颂婺崮褪苄粤己?。 III期臨床試驗 ICOGEN研究是在既往接受過一個或兩個化療后失敗的局部晚期（IIIB或IV期）或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展的隨機、雙盲、對照、多中心研究。399例受試者按1：1隨機接受了鹽酸?？颂婺崞?25mg每天三次或吉非替尼150mg每天一次給藥。最常報告的不良反應為皮疹（40.0%）、腹瀉（18.5%）和轉氨酶升高（8.0%），絕大多數為I-II級，一般見于服藥后1-3周內，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。 另外一項單臂、多中心、Ⅲ期擴展研究（BD-IC-IV01），其研究人群、給藥方案等均與ICOGEN研究中?？颂婺峤M相同。共127例患者進入安全性分析集，總體不良反應發生率為48.8%，最常見的不良反應為皮疹（26.0%）、轉氨酶升高（14.2%）和腹瀉（11.8%），與ICOGEN研究結果一致。 上市后IV期臨床試驗 該試驗為多中心、單臂、開放性IV期臨床觀察研究，以安全性觀察為主要目的。2011年8月正式啟動，截至2013年10月28日，共收集6673例可評價患者的安全性信息?？傮w不良反應發生率為31.0%，非常常見的不良反應為皮疹，發生率為17.0%，常見不良反應為腹瀉，發生率為8.3%；均以輕度為主；III度不良反應發生率為0.5%，未見IV度不良反應，共有19例患者因不能耐受毒副反應停藥。 上市后IV期研究中共收集到219例EGFR突變患者一線使用?？颂婺嶂委煹陌踩詳祿?，不良反應發生率為46.6%，最常見的不良反應為皮疹（25.6%），腹瀉（9.1%），轉氨酶升高（3.2%）。不良反應以輕中度為主，III度及以上不良反應少見。與總體人群相似。 所有臨床研究 以下是所有臨床研究中在接受?？颂婺?125mg 單藥治療的患者中觀察到的不良反應。 根據以下的術語對不良反應的發生率進行分級：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100,＜1/10）；少見（≥1/1,000, ＜1/100）；罕見（≥1/10,000, ＜1/1000）；非常罕見（＜1/10,000），包括個例報告。 消化系統異常 常見不良反應：包括食欲不振、嘔吐和腹痛；少見不良反應：便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔紅腫、嘔血、胃潰瘍和胃脹。罕見不良反應：潰瘍性口炎。 腎功能異常 少見不良反應：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酐升高、尿白細胞升高、尿常規異常、尿素氮升高、排尿疼痛、腎功能損害。 肝功能異常 少見不良反應：膽紅素升高和谷氨酰轉肽酶（GGT）升高。 呼吸道、胸部異常 少見不良反應：咳嗽、鼻腔干燥、鼻衄、呼吸困難、咯血、上呼吸道感染、鼻內黃痂、肺部感染、咳痰、流涕、聲音嘶啞、胸部不適、胸腔積液、間質性肺?。↖LD）。 皮膚和皮下組織異常 少見不良反應：甲溝炎、皮膚瘙癢、皮膚干燥、脫皮、手足綜合癥、指甲改變、皮膚皸裂、脫發、皮膚反應、痤瘡、面部危險三角區感染、皮膚水泡、四肢皸裂和色素沉著。 眼疾 罕見不良反應：眼痛和干眼病。 血液系統異常 少見不良反應：白細胞下降、中性粒細胞減少、血紅蛋白下降、血小板降低、紅細胞下降、貧血、舌部淤血。罕見不良反應：白細胞增多。 神經系統 罕見不良反應：失神和嗜睡。 實驗室檢查異常 少見不良反應：低鈉血癥和血糖升高。 其他 少見不良反應：疼痛、乏力（I-III級）、發熱、頭暈、胸悶、過敏、四肢麻木、頭痛、味覺改變、下肢水腫、心包積液、心悸、牙齒脫落、肢端腫脹、陽痿，低血壓和指端麻木。 間質性肺炎（ILD） ILD是EGFR-TKI類藥物治療中少見但嚴重的不良反應。在?？颂婺岬腎期臨床研究中出現2例疑似ILD患者，其中1例進行了進一步病理檢查后，排除了ILD并確認為疾病進展，與研究藥物無關；另一例因未獲得病理檢查結果，所以尚無法排除。Ⅲ期試驗（ICOGEN）中在?？颂婺岷图翘婺峤M均未出現ILD的患者；單臂Ⅲ期研究中出現1例間質性肺炎，患者停藥1月后死亡；上市后IV期研究中共報告3例間質性肺炎（ILD），停藥并予激素積極治療后2例好轉，1例患者停藥5月后死亡。所有ILD患者既往均接受過至少4個周期化療，經CT確診，最短在給藥后1周出現，最長在給藥后4個月出現。

已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

1、據文獻報道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質性肺?。↖LD）發生率分別為2-3%和1-2%。在ICOGEN臨床研究中未觀察到發生間質性肺病。間質性肺病患者通常出現急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動脈血氧不飽和等。短期內該癥狀可發展得很嚴重，并致患者死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。1、據文獻報道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質性肺病發生率分別為2-3%和1-2%。在支持注冊的ICOGEN臨床研究中，兩組均未觀察到發生間質性肺病。在單臂Ⅲ期擴展研究和IV期研究中分別報告了1例和3例間質性肺炎（詳見【不良反應】）。間質性肺病患者通常出現急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動脈血氧不飽和等。該癥狀進展迅速，病情嚴重，并可致患者死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。 經治醫生治療期間應密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者出現新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽，應中斷本品治療，立即進行相關檢查。當證實有間質性肺病時，應停止用藥，并對患者進行相應的治療。 文獻報道，出現間質性肺病的高風險因素包括：吸煙、較差的體力狀態（PS≥2）、在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%、距非小細胞肺癌診斷時間較短（<6個月）、原有間質性肺炎、年齡較大(≥ 55歲)、伴有心臟疾病。存在上述高風險因素的患者治療時應謹慎。 2、在臨床試驗和上市后使用中已觀察到少數患者一過性肝轉氨酶升高（見【不良反應】）。因此，建議定期檢查肝功能，特別是在用藥的前一個月內。肝轉氨酶輕度升高的患者應慎用本品。中度或以上轉氨酶升高的患者需暫停用藥，監測轉氨酶直至轉氨酶升高緩解或消失可恢復用藥（見【用法用量】）。 3、如出現以下情況，應即刻就醫：新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽；嚴重或持續的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食。 4、對駕駛及操縱機器能力的影響：在本品治療期間，可出現乏力的癥狀，因此在駕駛或操縱機器時服藥應謹慎。

1、目前尚無本品用于妊娠期女性的臨床資料。動物實驗結果表明，在器官發生期給予可對母體產生毒性的高劑量?？颂婺?，在大鼠中可觀察到死胎率升高，部分胎鼠頸背部或眼周淤血。在大鼠中未觀察到外觀、內臟畸形及骨化率異常。 建議育齡女性在接受本品治療期間避免妊娠。 2、哺乳期使用：目前尚無本品用于哺乳期女性的臨床資料。尚不知?？颂婺峄蚱浯x產物是否會分泌入人乳中。 建議哺乳母親在接受本品治療期間停止母乳喂養。

目前尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

在I/II期研究中對25例接受125mg Tid劑量的藥代動力學分析結果顯示，年齡在65歲以上患者與65歲以下患者相比，兩者間血藥濃度無明顯差異，連續多次給藥后的血漿谷濃度分別為1115.8±413.2 ng/ml（>65歲）和917.0±286.3 ng/ml（<65歲），兩者之間差異無顯著性意義（P=0.38）。此外，血漿谷濃度在不同的性別間也無顯著性差異（P=0.56），男性1191.9±588.4 ng/ml，女性936.7 ±132.2 ng/ml。 Ⅲ期ICOGEN研究中19.0%的受試者年齡超過65歲。與65歲以下受試者相比，65歲以上患者的平均用藥時間（月）略高于65歲以下組（5.0個月 vs 4.0個月），皮疹（28.9% vs 43.2%）、腹瀉（15.8% vs 22.8%）和轉氨酶升高（0.0% vs 6.2%）的發生率略低于后者，而療效接近（ORR：28.9% vs 27.2%；DCR：78.9% vs 74.1%）。

目前?？颂婺嵘形催M行正式的藥物相互作用研究。體外試驗表明，?？颂婺嶂饕ㄟ^細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。 因此，在與下列藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用：CYP2C19誘導劑（如氨魯米特）和CYP3A4誘導劑（如奈夫西林、奈韋拉平、苯巴比妥和利福霉素類）；CYP2C9底物（如華法林）和CYP3A4底物（如苯二氮類、鈣通道阻斷劑、那格列奈、麥角堿衍生物等）。

藥理作用 ?？颂婺崾且环N選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。?？颂婺嵋种艵GFR酪氨酸激酶活性的半數有效濃度（IC50）為5nM，在所測試的88種激酶中，500nM濃度的?？颂婺嶂粚GFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對其它激酶均沒有抑制作用，提示?？颂婺崾且粋€高選擇性的EGFR激酶抑制劑。體外研究和動物實驗表明?？颂婺峥梢种贫喾N人腫瘤細胞株的增殖。 毒理研究 臨床前研究資料表明，?？颂婺岚踩粤己?，僅在犬連續多次給藥270天時，在60mg/kg給藥劑量組見轉氨酶偏高等可逆性毒性反應。 在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）、體外哺乳動物細胞和體內小鼠微核試驗中，?？颂婺嵛达@示基因毒性作用。?？颂婺釋π坌孕∈笊彻δ芗吧诚到y無明顯影響，對Wistar大鼠無致畸胎作用。?？颂婺釋υ惺笊彻δ芗芭咛ドL發育有抑制作用。在高劑量（300mg/kg）時，可使活胎率和胎重顯著下降，部分胎鼠頸背部或眼周淤血，但未見外觀、內臟畸形及骨化率異常。 目前尚未開展致癌性研究。

本品分別在22例健康受試者和71例晚期NSCLC患者中進行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學研究；口服后吸收迅速，分布廣泛。平均血漿半衰期為約6小時，健康志愿者和癌癥患者沒有明顯區別。?？颂婺峥诜?-11天后達到穩態，沒有明顯的蓄積。 吸收 藥代動力學結果顯示，晚期NSCLC患者受試者單次口服125 mg劑量后?？颂婺嵛昭杆?，達峰時間在0.5-4 hr，平均Cmax分別為1400±547.52ng/mL，平均AUC0-last為3.4±1.21 hr·mg/L， 受試者每日3次每次口服125 mg，連續7-11日即可達到穩態。達穩態以后，受試者單次服用125 mg后的達峰時間分別在1.5hr（0-4hr）；平均Cmax為1860±721.84 ng/mL；平均AUC0-last別為5.89±2.21 hr·mg/L。 在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。但在晚期NSCLC患者中沒有比較食物對吸收的影響。 分布 受試者單次口服150 mg（空腹服藥）后，平均CL/F為13.3±4.78 L/hr；平均Vz/F為 115±63.26 L。125 mg劑量組腎累積排泄量Ae24h為0.234±0.1 mg。125 mg劑量組?？颂婺峤浤蚺判拱俜直葹?.187%。 達到穩態后，受試者單次服用125 mg后，腎累積排泄Ae8h為0.544±0.31 mg，?？颂婺峤浤蚺判拱俜直葹?.436%； 空腹和餐后服用?？颂婺岬钠骄植既莘e分別為355L和113L，提示其在組織內分布廣泛。 代謝 體外試驗表明，?？颂婺嶂饕ㄟ^細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。（見【藥物相互作用】）。 ?？颂婺嵩谌梭w的主要代謝器官為肝臟，共有6個主要代謝途徑，并存在29種代謝產物，其中19種I相代謝產物，10種II相代謝產物。?？颂婺嵩贗相代謝時就發生了多步驟氧化反應。I相代謝反應為4-羥基喹啉環的側鏈開環與開環后氧化反應、苯乙炔環15位羥基化和14位乙炔氧化，II相代謝反應為葡萄糖醛酸與硫酸結合反應。 單次給藥時五種主要代謝產物Cmax總和為原藥的19%-29%，其半衰期在5-16.5小時之間。多次連續給藥后，五種主要代謝產物在7天左右達到穩態，其Cmax和AUC總和為原藥的18%，谷濃度總和相當于原藥的29%。 消除 空腹和餐后服用?？颂婺峥偟难獫{清除率分別為46L/hr和22L/hr。主要通過糞便與尿液排泄（79.5%），其中糞便排泄占74.7%。排出形式以代謝產物為主（81.4%，），原型藥物占18.6%。 尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行藥代動力學研究。

遮光、密封保存。

盒

48個月