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    恩替卡韋分散片
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    瑞夫恩 恩替卡韋分散片 0.5mg×21片

    (瑞夫恩)恩替卡韋分散片
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    通用名稱
    恩替卡韋分散片
    產品規格
    0.5mg×21片
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    商品名稱
    (瑞夫恩)恩替卡韋分散片
    通用名稱
    恩替卡韋分散片
    成份
    本品主要成份為恩替卡韋,化學名稱為:2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物 化學結構式: 分子式:C12H15N5O3·H2O 分子量:295.3
    性狀
    本品為白色或類白色片。
    產品介紹
    本品適用于病毒復制活躍,血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者,有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見[用法用量]
    規格
    0.5mg×21片
    用法用量
    患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。 本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。 推薦劑量: 成人 口服本品,每天一次,每次0.5mg(一粒)。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次,每次1mg(兩粒)。 兒童 兒童患者的治療決定應該仔細考慮個體患者的需要,并參考現行兒童治療指南,包括有價值的基線組織學信息。連續治療的長期病毒學抑制獲益必須權衡延長治療的風險,包括耐藥乙型肝炎病毒的出現。 HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者,治療前血清ALT升高應該至少持續6個月;HBeAg陰性兒童患者至少為12個月。 體重32.6kg或以上患者每日劑量應該為本品0.5mg,伴或不伴食物給藥。體重小于32.6kg患者應該使用口服溶液。 兒童患者的治療持續時間 尚不清楚最佳治療持續時間。按照現行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下: HBeAg陽性患者的治療應該持續至達到HBV DNA不可測水平和HBeAg血清學轉換(至少間隔3-6個月的2次連續血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽性)后至少12個月或直至HBsAg血清學轉換或療效缺失。停止治療后應該定期隨訪血清ALT和HBV DNA水平(參見[警示語]和[注意事項])。 HBeAg陰性患者的治療應該持續至HBsAg血清學轉換或有療效缺失證據。 腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進行藥代動力學研究。 腎功能不全 在腎功能不全的患者中,恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見[藥代動力學])。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者[包括接受血液透析或持續性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者]應調整用藥劑量??诜芤河盟巹┝空{整參見口服溶液說明書。在沒有口服溶液時,作為替代治療可通過延長給藥間隔進行調整劑量,詳見表1。推薦的劑量調整是基于有限數據的推論,尚未對其安全性和有效性進行臨床評估。因此,應該密切監測病毒學應答。 表1:腎功能不全患者用法用量 *劑量小于0.5mg的,建議服用恩替卡韋口服溶液; **血液透析當日的血液透析之后應用恩替卡韋。 肝功能不全 肝功能不全患者無需調整用藥劑量。 治療期 關于本品的最佳治療時間,以及與長期的治療結果的關系,如肝硬化、肝癌等,目前尚未明了。
    批準文號
    國藥準字H20100129
    生產企業
    蘇州東瑞制藥有限公司


    藥師審核

    商品名稱
    (瑞夫恩)恩替卡韋分散片
    通用名稱
    恩替卡韋分散片
    成份
    本品主要成份為恩替卡韋,化學名稱為:2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮-水合物 化學結構式: 分子式:C12H15N5O3·H2O 分子量:295.3
    性狀
    本品為白色或類白色片。
    產品介紹
    本品適用于病毒復制活躍,血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。 也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者,有病毒復制活躍和血清ALT水平持續升高的證據或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證據。其具體使用方法參見[用法用量]
    規格
    0.5mg×21片
    用法用量
    患者應在有經驗的醫生指導下服用本品。 本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。 推薦劑量: 成人 口服本品,每天一次,每次0.5mg(一粒)。拉米夫定治療時發生病毒血癥或出現拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次,每次1mg(兩粒)。 兒童 兒童患者的治療決定應該仔細考慮個體患者的需要,并參考現行兒童治療指南,包括有價值的基線組織學信息。連續治療的長期病毒學抑制獲益必須權衡延長治療的風險,包括耐藥乙型肝炎病毒的出現。 HBeAg陽性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者,治療前血清ALT升高應該至少持續6個月;HBeAg陰性兒童患者至少為12個月。 體重32.6kg或以上患者每日劑量應該為本品0.5mg,伴或不伴食物給藥。體重小于32.6kg患者應該使用口服溶液。 兒童患者的治療持續時間 尚不清楚最佳治療持續時間。按照現行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下: HBeAg陽性患者的治療應該持續至達到HBV DNA不可測水平和HBeAg血清學轉換(至少間隔3-6個月的2次連續血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽性)后至少12個月或直至HBsAg血清學轉換或療效缺失。停止治療后應該定期隨訪血清ALT和HBV DNA水平(參見[警示語]和[注意事項])。 HBeAg陰性患者的治療應該持續至HBsAg血清學轉換或有療效缺失證據。 腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進行藥代動力學研究。 腎功能不全 在腎功能不全的患者中,恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低(參見[藥代動力學])。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者[包括接受血液透析或持續性非臥床腹膜透析(CAPD)治療的患者]應調整用藥劑量??诜芤河盟巹┝空{整參見口服溶液說明書。在沒有口服溶液時,作為替代治療可通過延長給藥間隔進行調整劑量,詳見表1。推薦的劑量調整是基于有限數據的推論,尚未對其安全性和有效性進行臨床評估。因此,應該密切監測病毒學應答。 表1:腎功能不全患者用法用量 *劑量小于0.5mg的,建議服用恩替卡韋口服溶液; **血液透析當日的血液透析之后應用恩替卡韋。 肝功能不全 肝功能不全患者無需調整用藥劑量。 治療期 關于本品的最佳治療時間,以及與長期的治療結果的關系,如肝硬化、肝癌等,目前尚未明了。
    批準文號
    國藥準字H20100129
    生產企業
    蘇州東瑞制藥有限公司
    不良反應
    兒童患者 基于2項進行中的慢性HBV感染2歲至<18歲兒童患者的臨床研究,1項2期藥代動力學研究(研究AI463028)和一項3期研究(研究AI463189),獲得恩替卡韋治療兒童患者的安全性數據。這2項研究提供了195名HBeAg陽性核苷初治受試者應用恩替卡韋的治療經驗,中位持續時間為99周。應用恩替卡韋治療兒童受試者中所觀察到的不良反應與成人恩替卡韋臨床研究中觀察到的一致。 成人患者 對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗:AI463014,AI463022,AI463026,AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗(AI463012,AI463023,AI463056)。在這7項研究中,共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定對照的研究中,恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。 在國外進行的研究中,恩替卡韋最常見的不良事件有:頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現的不良事件有:頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中,分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標異常而退出研究。 國外臨床試驗中的不良事件 表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發生的至少有可能與治療相關的臨床不良事件作為比較的指標。 表2:四項為期兩年的恩替卡韋臨床研究中,中到重度(2至4級)的臨床不良事件a 國外臨床試驗中的實驗室檢測指標異常 表3比較了四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后,實驗室檢查異常的發生頻率。 表3:四項恩替卡韋臨床試驗中,2年治療期間危急實驗室檢查異常a 在這些研究中,使用恩替卡韋的患者在治療過程中發生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時,通常繼續用藥一段時間,ALT可恢復正常;在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數值的下降。故在用藥期間,需定期檢測肝功能。 停止治療后的肝炎加?。ㄒ奫警示語]) 肝炎癥狀急性加劇或ALT復燃的定義為:ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平(基線值或停藥時最后一次檢測值間的最小值)。所有停止治療(無論何種原因)的患者中,出現了ALT復燃的患者例數均記錄在表4中。這些研究中,如果在第52周或之后達到方案所規定的治療應答后,可允許一亞組患者停藥。如果未達到治療應答而停用恩替卡韋,則停藥后發生ALT復燃的概率可能更高。 表4:在AI463022、AI463027和AI463026研究中,核苷類藥物初治患者在停藥后隨訪期發生的肝炎惡化 a參考值是指基線或停藥時最后一次檢測值中的最小值。停藥后惡化的中位時間對于恩替卡韋治療的患者為23周,而對于拉米夫定治療的患者為10周。 合并感染HIV和HBV AI463038雙盲研究中觀察到,HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg(N=51)或安慰劑(N=17)治療24周,兩組的安全性相似,并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似(見[警示語])。 肝移植受體患者 在一項開放性的肝移植后試驗中,65名受試者接受了恩替卡韋治療,其中,不良事件的頻率和性質與接受肝移植的患者中預期的反應和恩替卡韋的已知安全特征一致。 失代償性肝病 研究AI463048是一項隨機、開放性研究,比較恩替卡韋每日一次每次1mg與阿德福韋酯每日一次每次10mg,療程長達48周治療,研究對象為有肝功能失代償證據(定義為Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分為7或以上)的慢性HBV感染成人受試者。在102名接受恩替卡韋的受試者中,不論與研究藥物的因果關系,48周治療中出現的最常見不良事件包括外周性水腫(16%)、腹水(15%)、發熱(14%)、肝性腦?。?0%)和上呼吸道感染(10%)。表2中未列出的48周內觀察到的臨床不良反應包括血碳酸氫鹽下降(2%)和腎功能衰竭(<1%)。 102名經恩替卡韋治療的受試者中18名(18%)以及89名經阿德福韋酯治療的受試者中18名(20%)在前48周治療期間死亡。大部分死亡(恩替卡韋組中11名,阿德福韋酯組中16名)是由于與肝臟相關的原因,例如肝功能衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征和上消化道出血。48周內肝細胞癌(HCC)的發生率:經恩替卡韋治療的受試者為6%(6/102),經阿德福韋酯治療的受試者為8%(7/89)。兩組中均有5%的受試者在48周內因不良事件而終止治療。 48周內任一治療組中均沒有受試者發生治療中肝功能復燃(ALT>2倍基線且>10倍正常值上限)。在48周內102名經恩替卡韋治療的受試者中11名(11%)以及89名經阿德福韋酯治療的受試者中11名(13%)發生經確認的血清肌酐升高0.5mg/dL。 在中國進行的臨床試驗中,恩替卡韋最常見的不良事件有:ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中,恩替卡韋不良事件的發生率與拉米夫定相當。 上市后的不良反應 恩替卡韋上市后的臨床使用中報告有以下不良反應。鑒于該不良反應為自發報告,人數不詳,故不能可靠地評估該不良反應的發生頻率或與恩替卡韋暴露量之間的因果關系。 免疫系統失調:類過敏反應。 皮膚和皮下組織的不良反應:脫發,皮疹。 代謝及營養障礙:有乳酸酸中毒報道,多和肝功能失代償或其他嚴重疾病或藥物暴露相關。肝功能失代償期患者乳酸酸中毒的風險較高。 肝膽系統異常:氨基轉移酶升高。
    禁忌
    對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。
    注意事項
    警示語 乙型肝炎嚴重急性惡化 有報告患者在停止乙肝抗病毒治療(包括恩替卡韋)后,發生病情嚴重急性加劇。對停止乙肝抗病毒治療的患者,應密切監測肝功能至少持續幾個月。如有必要,需重新開始抗病毒治療。 合并感染HIV 尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床經驗提示,如果恩替卡韋用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未經抗HIV治療的患者,有可能出現對HIV核苷逆轉錄酶抑制劑的耐藥。因此,不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前,應該檢測所有患者的HIV抗體。尚未進行恩替卡韋治療HIV感染的研究,因此,不建議將恩替卡韋用于抗HIV治療。 乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性 有單獨核苷類似物治療或與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用后發生乳酸性酸中毒和肝腫大伴脂肪變性、甚至死亡的病例報告。發生此類事件的大部分患者為女性。肥胖和延長使用核苷類藥物可能是此類不良事件的危險因素。存在這些危險因素的任何患者,在使用核苷類似物藥物治療肝臟疾病時,均應特別注意;然而,此類事件也曾發生在不存在這些危險因素的患者中。 接受恩替卡韋治療的患者,有乳酸酸中毒報道,多和肝功能失代償或其他嚴重疾病或藥物暴露相關。肝功能失代償患者乳酸酸中毒的風險較高。如果有臨床或實驗室檢查結果提示其發生了乳酸性酸中毒或明顯的肝臟毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性,甚至氨基轉移酶也未見明顯升高)時,應暫停服用本品。 注意事項: 腎功能不全的患者 肌酐清除率50mL/min,包括血液透析或CAPD的患者,建議調整恩替卡韋的給藥劑量(見[用法用量])。 肝移植受體患者 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療,其曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑,如:環孢菌素或他克莫司的治療,應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監測腎功能。(見[藥代動力學]) 耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項 HBV聚合酶區的拉米夫定耐藥位點突變可能會導致繼發突變,包括恩替卡韋耐藥相關位點的突變。 少數拉米夫定治療失效的患者在基線時就存在恩替卡韋耐藥相關位點rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發生恩替卡韋耐藥的風險高于無拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中,恩替卡韋治療1,2,3,4和5年后,恩替卡韋基因型耐藥的累積發生率分別為6%,15%,36%,47%和51%。 兒童患者 基線HBVDNA≥8.0log10IU/ml的兒童患者中觀察到了較低的病毒學應答率(HBVDNA<50IU/ml)。只有當潛在獲益超過對兒童的風險(例如耐藥)時,這些患者才應用恩替卡韋。因為有些兒童患者可能需要長期、甚至終生治療慢性活動性乙型肝炎,要考慮到恩替卡韋對未來治療選擇的影響。 患者須知 患者應在醫生的指導下服用恩替卡韋,并告知醫生任何新出現的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現肝臟病情加重,所以應在醫生的指導下改變治療方法。 患者在開始恩替卡韋治療前,需要進行HIV抗體的檢測。應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療,恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會(見[警示語])。 使用恩替卡韋治療并不能降低經性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此,需要采取適當的防護措施。 若內包裝開封或破損,請勿使用。
    孕婦及哺乳期婦女用藥
    恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后,方可使用本品。 目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播,因此,應采取適當的干預措施以防止新生兒感染HBV。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚,所以不推薦服用本品的母親哺乳。
    兒童用藥
    2歲至<18歲兒童患者的臨床數據來源于恩替卡韋國外的臨床試驗。
    老年用藥
    由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加恩替卡韋的臨床研究,尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發現老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄,在腎功能損傷的患者中,可能發生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數腎功能有所下降,因此應注意藥物劑量的選擇,并且監測腎功能。
    藥物相互作用
    體內和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內濃度約10000倍時,恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內濃度約340倍時,恩替卡韋不誘導人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且,同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。 研究恩替卡韋與拉米夫定,阿德福韋和替諾福韋的相互作用時,發現恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩態藥代動力學均沒有改變。 由于恩替卡韋主要通過腎臟清除,服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時,服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?;颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監測不良反應的發生。
    藥理毒理
    藥理作用 微生物學 作用機制 本品為鳥嘌呤核苷類似物,對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭,恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉錄酶)的所有三種活性:(1)HBV多聚酶的啟動;(2)前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成;(3)HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γ DNA多聚酶抑制作用較弱,Ki值為18至大于160μM。 抗病毒活性 在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中,恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)未0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株(rtL 180M,rtM204V)的EC50中位值是0.026μM(范圍0.01至0.059μM)。 恩替卡韋與HIV核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)聯合給藥,不太可能降低恩替卡韋的抗HBV療效或后一類藥物中任何一種藥物的抗HIV療效。細胞培養中檢驗HBV聯合治療,發現在大范圍濃度內,阿巴卡韋,去羥肌苷,拉米夫定,斯他夫定,替諾福韋或齊多夫定對恩替卡韋的抗HBV活性均無拮抗作用。在HIV抗病毒活性實驗中,當恩替卡韋濃度大于體內峰濃度4倍時,恩替卡韋對于6種NRTIs藥物的細胞培養中的抗HIV活性無拮抗作用。 抗HIV病毒活性 全面分析恩替卡韋對一組實驗室分離毒株以及臨床分離的1型人類免疫缺陷病毒株(HIV-1)的抑制活性,在不同細胞及實驗條件下獲得的EC50值范圍是0.026到>10μM;當病毒水平降低時觀察到更低的EC50值。在細胞培養中,恩替卡韋在微摩爾濃度水平時可選擇出HIV逆轉錄酶的M184I位點置換,在恩替卡韋高濃度水平時證實了抑制作用。含M184V位點置換的HIV變異株對恩替卡韋失去敏感性。 耐藥性 細胞培養 位于逆轉錄酶區有rtM204I/V和rtL180M位點置換的拉米夫定耐藥株(LVDr)對恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184,rtS202和/或rtM250位點改變的,在細胞培養還發現,對恩替卡韋的敏感性降低。合并額外(reT184A,C,F,G,I,L,M或S;rtS202C,G或I;和/或rtM250I,L或V)位點置換的臨床分離株與野毒株相比,對恩替卡韋的敏感性進一步降低了16至741倍。單獨出現rtT184,rtS202和rtM250恩替卡韋耐藥位點置換的病毒株對恩替卡韋的敏感性僅有適度影響,在超過1000例沒有拉米夫定耐藥位點置換的患者中未觀察到敏感性降低。細胞培養中發現,耐藥性是通過改變HBV逆轉錄酶減少競爭結合而介導的,耐藥的HBV毒株復制能力減弱。 臨床研究 臨床研究中對初始接受恩替卡韋0.5mg(核苷初治)或1mg(拉米夫定失效)治療,并且在治療24周或之后又治療中的HBV DNA PCR檢測值的患者均進行耐藥監測。 核苷類藥物初治患者:核苷類藥物初治患者研究中恩替卡韋長達144周治療發現有rtT184、rt202和/或rtM250恩替卡韋耐藥位點置換基因檢測證據的患者比例<1%(見表5)。發現這些位點的置換僅在出現拉米夫定耐藥位點(rtM204V和rtL180M)的基礎上發生恩替卡韋耐藥。 拉米夫定治療失效的患者:恩替卡韋治療拉米夫定失效、并進行耐藥監測的患者基線病毒分離株中發現已有恩替卡韋耐藥位點置換的187例中有10例,占5%,顯示之前拉米夫定治療能夠選擇出這些耐藥位點并在恩替卡韋治療前以低水平狀態存在。整個研究144周,10例患者中有3例發生了病毒學反彈(較最低點時上升≥1log10)。整個研究144周拉米夫定失效患者研究中發生恩替卡韋耐藥的情況在表6(見詳細說明書)中概括。 交叉耐藥 在核苷類抗乙肝病毒藥物中已發現有交叉耐藥現象。在細胞試驗中發現恩替卡韋對含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點變異(rtM204I/V±rtL180M)的乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。RtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點的置換變異,與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關,也導致對恩替卡韋的表型敏感性降低。 毒理研究 遺傳毒性 在人類淋巴細胞培養的實驗中,發現恩替卡韋是染色體斷裂的誘導劑。在Ames實驗(使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑)、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中,發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中,恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中,連續4周給予恩替卡韋,劑量最高達30mg/kg,在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時,沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中,當劑量至人體劑量的35倍或以上時,發現嚙齒類動物與狗出現了輸精管的退行性變。在猴子實驗中,未發現睪丸的改變。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的劑量達200和16mg/kg/天,即相當于人體最高劑量1.0mg/天的28倍(對于大鼠)和212倍(對于家兔)時,沒有發現胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中,當木薯的用藥量相當于人體劑量3100倍時,觀察到恩替卡韋對胚胎一胎鼠的毒性作用(重吸收)、體重降低、尾巴和脊椎形態異常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中,骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的發生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發現用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產生影響。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中,藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量(1.0mg/天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中,恩替卡韋致癌性出現陽性結果。 在小鼠試驗中,當劑量至人體劑量的3至40倍時,雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時,雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時,雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發生率增加;當劑量至人體劑量的40倍時,雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發生率增加。小鼠先出現肺細胞增生,繼而出現肺部腫瘤,但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發現肺細胞增生,這提示在小鼠體內發生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時,雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時,雌性小鼠的血管性腫瘤(包括卵巢,子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤)的發生率增加,混合瘤(腫瘤和腺瘤)的發生率也增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時,分別在雄性大鼠和雌性大鼠上發現有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時,在雌性大鼠身上發現有皮膚纖維瘤。 目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。
    藥代動力學
    吸收 健康受試者口服用藥后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小時達到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次,6-10天后可達穩態,累積量約為兩倍。 食物對口服吸收的影響 進食標準高脂餐或低脂餐的同時口服0.5mg本品會導致藥物吸收的輕微延遲(從原來的0.75小時變為1.0-1.5小時),Cmax降低44-46%,藥時曲線下面積(AUC)降低18-20%。因此,本品應空腹服用(餐前或餐后至少2小時)。 分布 藥代動力學資料表明,其表觀分布容積超過全身液體量,這說明本品廣泛分布于各組織。體外實驗表明本品與人血漿蛋白結合率為13%。 代謝和清除 在給人和大鼠服用14C標記的恩替卡韋后,未觀察到本品的氧化或乙?;x物,但觀察到少量Ⅱ期代謝產物葡萄糖醛酸甙結合物和硫酸結合物。恩替卡韋不是細胞色素P450(CYP450)酶系統的底物、抑制劑或誘導劑。 在達到血漿峰濃度后,血藥濃度以雙指數方式下降,達到終末清除半衰期約需128-149小時。藥物累積指數約為每天一次給藥劑量的2倍,這表明其有效累積半衰期約為24小時。 本品主要以原形通過腎臟清除,清除率為給藥量的62-73%。腎清除率為360-471ml/min,且不依賴于給藥劑量,這表明恩替卡韋同時通過腎小球濾過和網狀小管分泌。 特殊人群 性別:本品的藥代動力學不因性別的不同而改變。 種族:本品的藥代動力學不因種族的不同而改變。 老年人:一項評價年齡與本品藥代動力學關系的研究(口服本品1mg)顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%,這很可能是由于個體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調節。 腎功能不全 在不同程度腎功能不全的患者(無慢性乙型肝炎病毒感染),包括使用血液透析或持續性便攜式腹膜透析(CAPD)治療的患者中,單次給藥1mg本品后的藥代動力學結果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時單次給藥1mg本品,血液透析4小時能清除約給藥劑量的13%,CAPD治療7天僅能清除給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應在血液透析后給藥。 肝功能不全 在中度和重度肝功能不全(Child-Pugh分級B或C)的患者(不包括慢性乙肝病毒感染患者)中,研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動力學情況,肝功能不全的患者與健康對照患者的恩替卡韋的藥代動力學情況相似。因此,無需再肝功能不全患者中調節恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植后 目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個小型的研究中,在使用穩定劑量的環孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治療HBV感染肝移植患者中,由于腎功能的改變,本品在體內的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環孢酶素A或他克莫司之間的藥物動力學的相互作用尚未被正式評價。對于曾經或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑,如:環孢酶素A或他克莫司,治療的肝移植受體患者,接受恩替卡韋治療前和治療中,應該嚴密監測腎功能(見[用法用量]項下腎功能不全患者的劑量調整)。 兒童用藥 尚無兒童使用該藥的藥代動力學數據。
    儲藏
    密封,在30°C以下干燥處保存。
    包裝
    有效期
    36個月
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