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    克唑替尼膠囊
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    賽可瑞 克唑替尼膠囊 250mg×60粒

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    通用名稱
    克唑替尼膠囊
    產品規格
    250mg×60粒
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    商品名稱
    賽可瑞 克唑替尼膠囊
    通用名稱
    克唑替尼膠囊
    成份
    本品主要成份為克唑替尼 其化學名稱為: (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿 化學結構式: 分子式: C21H22Cl2FN5O 分子量: 450.34 道爾頓 輔料名稱:二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。
    性狀
    本品為膠囊劑,內容物為白色至淡黃色粉末。
    產品介紹
    克唑替尼膠囊可用于經 CFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
    規格
    250mg×60粒
    用法用量
    患者選擇 本品必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。 推薦劑量 克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服,每日兩次,直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴重腎損害(肌酐清除率<30ml/分鐘)患者,克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服,每日一次。膠囊應整粒吞服??诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊,則補服漏服劑量的藥物,除非距下次服藥時間短于 6 小時。如果在服藥后嘔吐,則在正常時間服用下一劑藥物。 劑量調整 如果患者出現美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件通用術語標準( CTCAE, 第 4.0 版)規定的嚴重程度為 3 級或 4 級的不良事件,需一次或多次減少劑量,按以下方法減少劑量: ·第一次減少劑量:口服,200 mg,每日兩次 ·第二次減少劑量:口服,250 mg,每日一次 ·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受,則永久停服 劑量減少指南參見表 1 和表 2。 表 1. 克唑替尼膠囊劑量調整——血液學毒性* *淋巴細胞減少除外(除非伴隨臨床事件,例如,機會性感染)。 表 2. 克唑替尼膠囊劑量調整——非血液學毒性 應在每月和出現臨床癥狀時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數,如果出現 3 或 4 級異?;虬l熱或感染時,應增加監測頻度。 肝損害患者 目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝,肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此,肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎 。(見[藥代 動力學]) 腎損害患者 根據群體藥代動力學分析, 對輕度 (肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘) 和中度 ([CLcr]為 30 至 59ml/分鐘)腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷([CLcr]小于 30 ml/分鐘)患者中,克唑替尼的暴露量增加,推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg,口服,每日一次。 (見[藥代動力學]項下“特殊人群”)
    批準文號
    注冊證號H20140701
    生產企業
    Pfizer Manufacturing Deutshland GmbH



    藥師審核

    商品名稱
    賽可瑞 克唑替尼膠囊
    通用名稱
    克唑替尼膠囊
    成份
    本品主要成份為克唑替尼 其化學名稱為: (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烴基-1 氫-吡唑-4-烴基)-嘧啶-2-茚滿 化學結構式: 分子式: C21H22Cl2FN5O 分子量: 450.34 道爾頓 輔料名稱:二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。
    性狀
    本品為膠囊劑,內容物為白色至淡黃色粉末。
    產品介紹
    克唑替尼膠囊可用于經 CFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。
    規格
    250mg×60粒
    用法用量
    患者選擇 本品必須在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。 推薦劑量 克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服,每日兩次,直至疾病進展或患者無法耐受。對于無需透析的嚴重腎損害(肌酐清除率<30ml/分鐘)患者,克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250 mg 口服,每日一次。膠囊應整粒吞服??诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊,則補服漏服劑量的藥物,除非距下次服藥時間短于 6 小時。如果在服藥后嘔吐,則在正常時間服用下一劑藥物。 劑量調整 如果患者出現美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件通用術語標準( CTCAE, 第 4.0 版)規定的嚴重程度為 3 級或 4 級的不良事件,需一次或多次減少劑量,按以下方法減少劑量: ·第一次減少劑量:口服,200 mg,每日兩次 ·第二次減少劑量:口服,250 mg,每日一次 ·如果每日一次口服 250 mg 克唑替尼膠囊仍無法耐受,則永久停服 劑量減少指南參見表 1 和表 2。 表 1. 克唑替尼膠囊劑量調整——血液學毒性* *淋巴細胞減少除外(除非伴隨臨床事件,例如,機會性感染)。 表 2. 克唑替尼膠囊劑量調整——非血液學毒性 應在每月和出現臨床癥狀時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數,如果出現 3 或 4 級異?;虬l熱或感染時,應增加監測頻度。 肝損害患者 目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝,肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此,肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎 。(見[藥代 動力學]) 腎損害患者 根據群體藥代動力學分析, 對輕度 (肌酐清除率[CLcr]為 60 至 89 ml/分鐘) 和中度 ([CLcr]為 30 至 59ml/分鐘)腎損害的患者不需要進行起始劑量調整。在無需透析的嚴重腎損傷([CLcr]小于 30 ml/分鐘)患者中,克唑替尼的暴露量增加,推薦克唑替尼起始劑量為 250 mg,口服,每日一次。 (見[藥代動力學]項下“特殊人群”)
    批準文號
    注冊證號H20140701
    生產企業
    Pfizer Manufacturing Deutshland GmbH
    不良反應
    以下不良反應在說明書的其他部分有更加詳細的論述: ·肝毒性 [見注意事項] 。 ·間質性肺病/非感染性肺炎 [見注意事項] ·QT 間期延長 [見注意事項] ·心動過緩 [見注意事項] 安全性數據主要來自超過1200例接受克唑替尼膠囊單藥治療的ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌患者,起始劑量 250 mg,口服,每日兩次,連續用藥。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了 252 例中國患者。 由于各個臨床研究的情況不盡相同,直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的,臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。 克唑替尼膠囊最常見的不良反應(≥25%)為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉氨酶升高及疲乏。 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌- 研究 A8081007 表3 中的數據來自一項隨機、多中心、活性藥物對照、開放的試驗(研究 A8081007)中入組的 343 例ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者??诉蛱婺崮z囊組(n=172)的患者口服克唑替尼膠囊 250 mg, 每日兩次,直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?;熃M總共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m 2 (n=99)或多西他賽 75 mg/m 2 (n=72),通過靜脈輸注給藥,每隔三周一次,直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?;熃M患者均接受培美曲塞,除非在一線或維持性治療中已經接受了培美曲塞。接受克唑替尼膠囊和接受化療治療的患者的中位研究治療持續時間分別為 7.1 個月和 2.8 個月。 64 例(37.2%)接受克唑替尼膠囊治療的患者和 40 例(23.4%)化療組患者報告了嚴重不良反應。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良反應為肺炎(4.1%)、肺栓塞(3.5%)、呼吸困難 (2.3%)和間質性肺?。↖LD;2.9%)。有 9 例(5%)接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了致死性不良反應,包括:急性呼吸窘迫綜合癥、心律不齊、呼吸困難、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼 吸衰竭和膿毒血癥。 此外,現行歐盟說明書 ** 中還報告了,導致中斷給藥的最常見的不良反應為中性粒細胞減少癥(8%)、轉氨酶升高(8%)、惡心(5%)和嘔吐(3%)。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中, 16%的患者因不良反應而需要減少劑量。 導致克唑替尼膠囊減量的最常見不良反應有 ALT 升高(7.6%),還包括一些同時伴隨 AST 升高、QTc 間期延長(2.9%)和中性粒細胞減少(2.3%)的患者。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中, 因不良反應而停止治療的比例為 17.0%。 因接受克唑替尼膠囊治療而停止治療的患者最常見不良反應為 ILD(1.7%) 、ALT 和 AST 升高(1.2%) 、呼吸困難(1.2%)和肺栓塞(1.2%) 。表 3 和表 4 匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者常見不良反應和實驗室檢查異常。 表3. 研究 A8081007 中報告的克唑替尼膠囊組高于化療組的不良反應發生率 (對于所有級別, 高≥5%,或對于 3/ /4 級,高≥2%) 接受克唑替尼膠囊治療的患者中, 總體發生率在 1%和 30%之間的其他不良反應包括食欲減退(27%)、疲乏(27%)、神經病變(19%;感覺遲鈍、步態障礙、感覺減退、肌無力、神經痛、周圍神經病變、感覺錯亂、外周感覺神經病變、多發性神經病、皮膚燒灼感)、皮疹(9%)、ILD(4%;急性呼吸窘迫綜合癥、ILD、非感染性肺炎)、腎囊腫(4%)和肝功能衰竭(1%)。 表 4. 接受克唑替尼膠囊治療的患者治療后出現的 3 級或 4 級實驗室檢查結果異常匯總(發生率≥4%) 現行歐盟說明書**還報告了以下A8081007研究中的不良反應:胃腸道穿孔(1%)-不常見(≥ 1/1000 至< 1/100) ;血堿性磷酸酶升高(8%)-常見(≥ 1/100至< 1/10) 。 A8081007 研究中中國受試者的安全性信息(數據截至 2012 年 3 月 30 日) 研究 A8081007 中, 29 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌 (經 Vysis ALK Break-Apart FISH 檢測鑒定)中國(包括中國大陸、臺灣和香港)患者被隨機分配接受克唑替尼治療(12 例,口服 250 mg,每日兩次)或化療(17 例)。截至 2012 年 3 月 30 日,10 例患者(9 例接受克唑替尼治療,1 例化療)仍在研究中。在此小群體中,未有非預期安全性相關發現。1 例接受克唑替尼患者和 3 例化療患者因治療相關的不良事件而永久停藥。最常見嚴重不良反應(≥30%)包括腹瀉(67%)、嘔吐(67%)、視覺異常*(50%)、中性粒細胞減少*(50%)、轉氨酶升高*(42%)、惡心(33%)、咳嗽*(33%)、暈眩*(33%)、貧血*(33%)、口腔炎*(33%)、低蛋白血癥(33%)和白細胞降低(33%)。 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌-研究 A8081005 研究 A8081005 中的安全性分析人群包括在臨床試驗中接受克唑替尼膠囊治療的 934 例 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌患者。他們的中位治療持續時間為 23 周。分別有 23%和 12%的患者因治療相關不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為5%。 最常見的不良反應(≥25%)包括視覺異常(55%)、惡心(51%)、嘔吐(46%)、腹瀉(46%)、水腫(39%)、便秘(38%) 和疲乏(26%)。 此外,現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應:研究 A8081005 中最常見的 3 級或 4 級不良反應(> 3%)為中性粒細胞減少癥、轉氨酶升高和便秘。 A8081005 研究中中國受試者的安全性信息(數據截至 2013 年 11 月 30 日) 研究 A8081005 中的安全性分析人群包括 234 例來自中國(包括中國大陸、臺灣和香港)的 ALK 陽性的轉移性非小細胞肺癌(經任一種 ALK 診斷檢測鑒定)患者,在臨床試驗中接受克唑替尼治療(口服250 mg,每日兩次。至截止日期,64 例患者(27.4%)仍在研究中。他們的中位治療持續時間為 42.1周。分別有 19.2%和 10.3%的患者因治療相關不良事件而中斷用藥和減量。因治療相關不良事件而導致永久停藥的比例為 5.1%。最常見嚴重不良反應(≥30%)包括轉氨酶升高*(55%)、嘔吐(54%)、視覺異常*(50%)、便秘(45%)、腹瀉(44%)、惡心(37%)、白細胞減少癥*(34%)、食欲減退 (34%)、水腫*(32%)。 * 群集項(因某些特定醫學概念或情況的頻率可能因依賴單一 MedDRA 首選術語而低估,一些不良事件采用美國群集項分析。) 在晚期腫瘤患者中進行的 1 期安全性、藥代動力學和藥效學研究 A8081001 如現行歐盟說明書**所指,研究 A8081001 中安全性分析人群包括接受克唑替尼治療的 149 位患者。他們的中位治療持續時間為 43 周。研究 A8081001 中最常見的不良反應(≥25%) 包括惡心、視覺異常、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、眩暈、疲勞和食欲減退。 特定藥物不良反應描述 視覺異常 在臨床試驗中(n=1225),691 例(56%)患者出現了視覺異常,最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(99%)患者都出現了 1 級或 2 級視覺不良反應。在臨床研究中,1 例患者出現了 3 級治療相關視覺異常。 此外,現行歐盟說明書**還報告了以下不良反應: 在研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005 中, 分別有 103 例(60%)、 99 例(66%)和 513 例(55%)患者在治療期間出現全因果關系視覺異常,最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊和玻璃體飛蚊癥。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 分別報告該事件為輕度(96%)、中度(3%)和重度(< 1%),中位發生時間分別為 5 天、15 天和 7 天。研究 A8081007、A8081001 和研究 A8081005 分別有 0 例、1例和 4 例患者出現暫時中斷治療的情況。研究 A8081007 和研究 A8081005 各有 1 例患者因視覺異常減少劑量。研究 A8081007、A8081001 和 A8081005 均無患者因視覺異常需要永久停止克唑替尼治療。如果視覺異常持續出現或加劇,應考慮進行眼科檢查( 見 [注意事項] ) 。 根據視覺癥狀評估問卷(Visual Symptom Assessment Questionnaire,VSAQ-ALK),研究 A8081007 中接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內開始出現。研究 A8081007 中的大多數克唑替尼膠囊組患者(>50%)報告了視覺障礙;根據在患者問卷中獲得的結果,這些視覺障礙的發生率為每周 4-7 天,最長持續 1 分鐘,對日常生活有輕微影響或沒有影響(評分為 0-3 分,最高分為 10 分)。 神經病變 在 1225 例患者中,有 235 例(19%)出現了神經病變,最常見的實際上為感覺神經病變。大多數事件(95%)的嚴重程度為 1 級或 2 級。 現行歐盟說明書還報告,味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件,嚴重程度主要為 1 級。 腎囊腫 在研究 A8081007 中,克唑替尼膠囊治療組和化療組患者中分別有 7 例(4%)和 1 例(1%)出現腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現的大部分腎囊腫為復雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟, 在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是,在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。 此外,現行歐盟說明書還報告對于出現腎囊腫的患者,應考慮通過影像學檢查和尿液分析進行定期監測。 肝毒性 目前已發生藥物引起的致命性肝毒性,見于臨床研究中少于 1%的接受克唑替尼膠囊治療的患者。臨床研究中少于 1%的患者觀察到ALT 升高> 3倍ULN 同時伴有總膽紅素> 2倍 ULN而堿性磷酸酶未升高。 在研究 A8081007 中,克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高,而化療組中這一比例為 4%。 在研究 A8081001 和研究 A8081005 中, 分別有 7%和 8%的患者出現 3 級或 4 級 ALT 升高。 轉氨酶 (ALT、 AST) 升高通常發生在治療的前2個月。 在研究A8081001、 研究A8081005和研究A8081007中, 1 級或 2 級轉氨酶升高的中位發生時間為 22 至 26 天。 3 級或 4 級轉氨酶升高的中位發生時間為 30至 43 天。3 級和 4 級升高通常在中斷給藥后可以恢復。研究 A8081007 中,8%的患者出現減少劑量相關的轉氨酶升高,而研究 A8081001 和研究 A8081005 中這一比例為 3%。參與研究 A8081007、研究A8081001 和研究 A8081005 的患者中分別有 2 例(1%)、1 例(< 1%)和 5 例(< 1%)需永久停用本品治療。 嚴重肝損害患者不應使用本品(見 [禁忌] ) 。治療的頭 2 個月,每周執行一次肝功能檢查(包括 ALT、AST 和總膽紅素)監測,之后每月例行及在出現臨床指征時執行一次,對于 2、3 或 4 級升高,則需要更加頻繁地重復檢查。 應根據 [用法用量] 和 [注意事項] 的建議對患者進行肝毒性監測和管理。 胃腸道影響 惡心、腹瀉、嘔吐和便秘是最常報告的胃腸道事件。惡心和嘔吐的中位發生時間為 2 至 3 天。大多數事件都為輕度至中度,且在治療 3 至 4 周后發生頻率下降。支持性治療應包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的嚴重程度主要為輕度至中度。腹瀉和便秘的支持性治療應分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。 在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市后使用過程中,有胃腸道穿孔致命性病例的報告(見 [注意事項] )。 QT 間期延長 在研究 A8081007 和研究 A8081005 中,第 1 療程第 1 天和第 2 療程第 1 天 QTcF(按 Fridericia 法調整的 QT) 較基線值的平均變化分別為 8.3 ms 和 8.7 ms (QTcF 的雙側 90% CI 的上限分別為 13.1 ms 和 10.2ms,均小于 15 ms,因此 QTc 變化產生臨床影響是不大可能的)。研究 A8081007 和 A8081005 中,分別有 5 例(3.4%)和 10 例(1.1%)患者記錄到 QTcF?500 ms,且這兩項研究中 QTcF 較基線最高增加值?60ms 的患者分別為 9 例(6.3%)和 38 例(4.3%)。 研究 A8081007 報告了 6 例(3.5%)出現全因果關系 3 級或 4級心電圖 QT 間期延長的患者(見 [注意事項] 和 [藥代動力學] )。 QT 間期延長可導致心律失常,是導致猝死的一個風險因素。QT 間期延長的臨床表現主要為心動過緩、眩暈和暈厥。電解質紊亂、脫水和心動過緩可進一步增加 QTc 間期延長的風險,因此,建議具有胃腸道毒性的患者定期監測 ECG 和電解質水平(見 [注意事項] )。 心動過緩 研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中,分別有 8 例(5%)、13 例(9%)和 108 例(10%)患者報告在治療期出現全因果關系心動過緩。 研究 A8081007、A8081001 和 A8081005的 170、144 和 890 例患者中,分別有 19 (11%)、26 (18%)和90 (10%)例患者的心率<50 bpm。如要合并使用可引起心動過緩的藥物,應進行仔細評估。出現癥狀性心動過緩的患者應按照“劑量調整”及“注意事項”章節中的建議進行管理(見 [用法用量]和 [注意事項] )。 中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥 研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中,分別有 13%、6%和 11%接受克唑替尼治療的患者出現 3 級或 4 級中性粒細胞減少癥。 各級中性粒細胞減少癥的中位發生時間分別為 43、 197 和 47 天,3 級或 4 級中性粒細胞減少癥的中位發生時間分別為 165、 197 和 64 天。 研究 A8081007、 研究 A8081001和研究 A8081005 接受克唑替尼治療的患者中,分別有 2%、1%和 3%因中性粒細胞減少癥導致減少劑量。研究 A8081005中< 1%的患者因中性粒細胞減少癥需永久停用本品治療。研究 A8081001 和研究A8081007 中未出現因中性粒細胞減少癥而永久停藥的情況??诉蛱婺岬呐R床研究中出現發熱性中性粒細胞減少癥的患者少于 1%。 研究 A8081007 和研究 A8081005 中,各有 2%的患者出現 3 級或 4 級白細胞減少癥;研究 A8081001 中這類患者的比例為< 1%。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 中,各級白細胞減少癥的中位發生時間分別為 64、75 和 43 天;3 級或 4 級白細胞減少癥的中位發生時間分別為 373、299 和 75天。 研究 A8081007 和研究 A8081005 中,導致減少劑量的白細胞減少癥的發生率為< 1%。研究 A8081001未出現因白細胞減少癥而減少劑量的情況。研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 均無患 者因白細胞減少癥而永久停藥。 研究 A8081007 中,患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為 5%和 13%。研究A8081001 中,患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。研究 A8081005 中,患者發生白細胞和中性粒細胞 3 級或 4 級減少的頻率分別為< 3%和 8%。 應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數,如果出現 3 級或 4 級異?;虺霈F發熱或感染, 應更加頻繁地重復檢查。 對于出現血液學實驗室檢查異常的患者, 請參見 [用法用量] 。 ** 需要特別說明的是,由于不同審評機構(FDA 以及 EMA)所選擇統計數據的計算方式不同,因此美國說明書與歐盟說明書中的數據也顯示有些許差異。
    禁忌
    禁用于對克唑替尼或本品中任一成分 (見 [成分] - 輔料名稱 ) 過敏的患者。 禁用于嚴重肝損害患者 (見[注意事項] )。
    注意事項
    ALK 陽性情況的評估 對患者是否為 ALK 陽性進行評估時,必須選擇經充分驗證且可靠的方法,避免出現假陰性或假陽性結果。 肝毒性 在三項主要臨床試驗中,接受克唑替尼膠囊治療的 1225 例患者中有 2 例(0.2%)發生了藥物引起的致命性肝毒性反應。7 例患者(0.6%)出現了 ALT 升高大于正常值上限 3 倍同時總膽紅素升高大于正常值上限 2 倍而堿性磷酸酶正常。此外,109 例患者(9.2%)的 ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者(0.7%)因轉氨酶升高而需要永久停藥。這些實驗室結果通常沒有癥狀,且一般在中斷給藥后可以恢復。轉氨酶升高通常發生在治療的前 2 個月內。 肝功能檢查包括ALT、 AST和總膽紅素,在治療開始的最初兩個月應每周檢測一次,之后每月檢測一次,并且根據臨床狀況對轉氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測轉氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。 (見[用法用量]和[不良反應]) 此外,歐盟說明書**還報告了下列注意事項: 隨機研究 A8081007 中,克唑替尼治療組中有 17%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高,而化療組中這一比例為 4%。研究 A8081001 中有 7%的患者觀察到 3 級或 4 級 ALT 升高,而研究 A8081005 中有 8%的患者觀察到該情況。中斷給藥后,通常 3 級和 4 級升高均可恢復。隨機研究 A8081007 中的 2 例患者(1%)、研究 A8081001 的 1 例患者(< 1%)以及研究 A8081005 的 5 例患者(< 1%)需永久性停止治療。 間質性肺?。ǚ歉腥拘苑窝祝?接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現嚴重的、危及生命或致命性間質性肺?。↖LD)/非感染性肺炎。在臨床試驗 A8081007, A8081001 和 A8081005 中(n=1225),31 例(2.5%)接受克唑替尼膠囊治療的患者出現了不同級別的 ILD,11 例(0.9%)患者出現了 3 級或 4 級 ILD、6 例(0.5%)患者出現了致命事件。這些事件通常發生在開始治療后的最初 2 個月內。 歐盟說明書**還指出:鑒別診斷間質性肺病樣疾病時(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性 肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張)應考慮藥物誘導的間質性肺病/肺炎。 應密切監測患者 ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀指標。并排除其他潛在原因引起的 ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現治療相關的 ILD/非感染性肺炎,應永久停止克唑替尼的治療 (參見[用法用量]及[不良反應]) QT 間期延長 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現 QTc 間期延長 (見[用法用量]和[藥代動力學]) ,可導致室性心動過速(如:尖端扭轉型室性心動過速)或猝死的風險增加。在臨床試驗中(n=1225),34 例(2.7%)患者出現 QTc 間期延長(所有級別),17 例(1.4%)患者在至少 2 個單獨的 ECG 出現 QTc大于 500 ms。 先天性長 QT 綜合征患者應避免服用克唑替尼膠囊。 對于充血性心力衰竭、 緩慢性心律失常和電解質異?;颊?, 以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致 QT 間期延長藥物的患者, 使用本品治療時應定期監測其心電圖、 電解質和腎功能。 服用本品時, 應盡可能在第一次給藥前密切監測 ECG 和電解質 (如:血鈣、鎂、鉀),并建議定期監測 ECG 和電解質,尤其是在開始治療時出現嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。 QTc 大于 500 ms 或與基線相比的變化大于或等于 60 ms 并伴有尖端扭轉型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內科醫生的建議。在至少2 個單獨的 ECG 上 QTc 大于 500 ms 的患者應暫停使用克唑替尼膠囊, 直到恢復至 QTc 小于或等于 480ms,然后繼續按表 2 中描述的減少劑量 (參見[用法用量]和[藥代動力學]) 。 心動過緩 歐盟說明書**中, 臨床研究報告了 5%至 10%接受克唑替尼治療的患者在治療期間出現全因果關系心動過緩。 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現有癥狀的心動過緩(如:暈厥、眩暈、低血壓)。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的 1174 例患者中,出現心動過緩且心率<50 次/分的比例為 11%。在研究A8081007 中, 2.9%接受 XALKORI 膠囊治療的患者出現了 3 級暈厥, 接受化療的患者未出現此類事件。歐盟說明書也報告了,直到開始治療后數周,克唑替尼才對心率下降產生全面影響。 盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物(如 β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛)同時使用。應定期監測心率和血壓。如果出現不會 危及生命的癥狀性心動過緩,暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無癥狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上,重新評估合并用藥,并調整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩,應永久停用本藥;如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合并用藥有關,應暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復為無癥狀性心動過緩或心率為 60 bpm 或以上,如果可以停用或調整合并用藥的劑量,則可在頻繁監測下繼續使用克唑替尼膠囊 250 mg,每日一次 (見[用法用量]和[不良反應]) 。 胚胎毒性 根據克唑替尼膠囊的作用機制,妊娠婦女服用后可能會給胎兒帶來傷害。在大鼠非臨床研究中,在暴露量約等于人體臨床推薦劑量(250 mg,每日兩次)時克唑替尼膠囊具有胚胎毒性和胎兒毒性。目前 尚未針對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行充分且良好對照的研究。若在妊娠期間服用克唑替尼膠囊,或患者在服藥期間懷孕,則應告知其該藥對胎兒的潛在危害 (見[孕婦及哺乳期婦女用藥] ) 。 ALK 檢測 2013 年 6 月發布的《中國間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》(2013 版)、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》 (2013 版)推薦,目前針對 ALK 融合基因檢測常用的方法主要有 3 種:熒光原位雜交(FISH)、基于聚合酶鏈反應(PCR)擴增基礎上的技術和針對融合蛋白表達的免疫組織化學法(IHC)。應根據目 前 ALK 融合基因檢測各種方法的優缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件,按合理的檢測流程,選擇合適的檢測方法。 在選擇使用克唑替尼治療的患者時,必須由受過培訓的專業技術人員采用經充分驗證過的檢測方法診斷為 ALK 陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。在臨床研究 A8081005、A8081007 及 A8081014 中使用的是 雅培貿易(上海) 有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISHProbe Kit)。在中國,羅氏診斷產品(上海)有限公司的 Ventana anti-ALK 抗體診斷試劑盒(免疫組織化學法)、雅培貿易(上海)有限公司的 ALK 基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫藥科技有限公司的 EML4-ALK 融合基因檢測試劑盒 (熒光 PCR 法) 均已經獲得 CFDA 批準用于 ALK融合基因的檢測。 此外,歐盟說明書**中還報告了以下注意事項: 中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥 3 級或 4 級中性粒細胞減少癥是克唑替尼臨床研究 (研究 A8081007、 研究 A8081001 和研究 A8081005)報告的很常見的不良事件(6%-13%)。3 級或 4 級白細胞減少癥是常見的不良事件(2%)(見[不良反應]) ??诉蛱婺岬呐R床研究中出現發熱性中性粒細胞減少癥的患者少于 1%。應在每月和出現臨床指征時監測包括白細胞分類計數的全血細胞計數,如果出現 3 級或 4 級異?;虺霈F發熱或感染,應更加頻繁地重復檢查 (見[用法用量])。 胃腸道穿孔 在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市后使用過程中,有胃腸道穿孔致命性病例的報告 (見[不良反應]) 。 有胃腸道穿孔風險(憩室炎史、腫瘤轉移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風險的藥物)的患者應慎用克唑替尼。 出現胃腸道穿孔的患者應停用克唑替尼。應告知患者胃腸道穿孔的最初體征,并建議患者在出現胃腸道穿孔時迅速就醫。 視覺影響 參與研究 A8081007、研究 A8081001 和研究 A8081005 的患者出現視覺異常。如果視覺異常持續出現或加劇,應考慮進行眼科檢查(如:視敏度、眼底檢查和裂隙燈檢查)(見[不良反應])。 非腺癌成分的 NSCLC 有關具有非腺癌成分的 ALK 陽性 NSCLC 患者的資料有限。 ** 需要特別說明的是,由于不同審評機構(FDA 以及 EMA)所選擇統計數據的計算方式不同,因此美國說明書與歐盟說明書中的數據也顯示有些許差異。
    孕婦及哺乳期婦女用藥
    孕婦 基于克唑替尼膠囊的作用機制,妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中,在暴露于近似于人體臨床推薦劑量(250 mg,每日兩次)的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼,以研究藥物對胚胎/胎兒發育的影響。當大鼠用藥為?50 mg/kg/天時(根據曲線下面積,大約 為推薦人體臨床用藥劑量的 0.6 倍),出現著床后流產增加。當大鼠用藥劑量達 200 mg/kg/天(根據曲線下面積,大約為推薦人體臨床劑量時的 2.7 倍)或家兔用藥劑量達 60 mg/kg/天(曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的 1.6 倍)時,胚胎的體重有所降低,但未出現致畸作用。 育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應盡量避免懷孕。 服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶,在治療過程中以及完成治療至少 90 天內應采取適當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用本藥,或患者或其伴侶在用藥期間懷孕,則應告知其本品對胎 兒具有潛在危害。 哺乳期婦女 目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由于多數藥物通常都會從乳汁中分泌,以及嬰兒若暴露于克唑替尼會發生潛在的嚴重不良反應,因此,決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥 非常重要。
    兒童用藥
    目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數據。 研究發現, 給予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天,每日一次,連續 28 天后(根據曲線下面積,大約為 5.4 倍的推薦人體臨床劑量) ,其長骨生長過程中骨形成減少。關于兒科患者的其他潛在毒性,尚未在幼年動物中進行評價。
    老年用藥
    研究A8081007中有27例 (16%) 接受克唑替尼膠囊治療的患者年齡為65歲或65歲以上; 研究A8081005中有 152 例(16%)為 65 歲或 65 歲以上;研究 A8081001 中有 16 例(13%)為 65 歲或 65 歲以上。未見這些患者與年輕患者在安全性或有效性方面存在總體差異。
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