樂衛瑪 甲磺酸侖伐替尼膠囊 4mg×10?！?板

甲磺酸侖伐替尼膠囊

本品的活性成份為：甲磺酸侖伐替尼 化學名稱：4-[3-氯-4-(N‘-環丙基脲基)苯氧基] -7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽 化學結構式： 分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S 分子量：522.96

本品內容物為白色至類白色顆粒。

本品適用于既往未接受過全身系統治療的不可切除的肝細胞癌患者。本品關鍵研究排除了可接受局部治療的肝細胞癌患者，此類患者尚無可用的研究數據。

4mg×10?！?板

推薦劑量 對于體重＜60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊），每日一次；對 于體重≥60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應持續治 療至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。 給藥方法 口服。本品應在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可。 本品應整粒吞服，也可以將本品（不能將其打開或壓碎）與一湯匙水或蘋果汁在玻璃杯中混合，形成混懸劑。膠囊必須在液體中停留至少 10 分鐘，攪拌至少 3 分鐘以溶解 膠囊殼，然后吞服混懸劑。飲用后，必須將相同量的水或蘋果汁（一湯匙）加入玻璃杯中，攪拌數次，然后喝完玻璃杯中所有的液體。 如果患者遺漏一次用藥且無法在 12 小時內服用，無需補服，應按常規用藥時間進行下一次服藥。 在對本品進行劑量調整（暫停、減量）之前，應積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良 反應；應積極治療胃腸毒性反應，以減少腎功能不全或腎衰竭發生的風險（參見[注意 事項]）。 監測、劑量調整和停藥可能需要暫停給藥、調整劑量或停止本品治療來管理某些不良反應。輕度至中度不 良反應（例如 1 級或 2 級）一般無需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度（例如 3 級）或不能耐受的不良反應需要暫停用藥直至不良反應改善至 0-1 級或基線。根 據不良反應進行劑量調整的詳細信息參見表 1。監測、劑量調整和停藥的詳細信息參見表2。 特殊人群 75 歲及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更嚴重肝功能不全的患者，似乎對 本品的耐受性較低。 除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細胞癌患者應以推薦起 始劑量 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊，體重＜60 kg）或 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊，體重≥60 kg）開 始治療，之后應根據個體耐受性進一步調整劑量。 肝功能不全患者 在入組肝細胞癌臨床研究的患者中，對于輕度肝功能不全患者（Child-Pugh A），無 需根據肝功能調整劑量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究數據有限， 輕中度肝功能不全患者需在醫生指導下慎用本品并嚴密監測肝功能。尚無重度肝功能不 全（Child-Pugh C）患者的研究數據，重度肝功能不全患者不建議服用本品。 腎功能不全患者 對于輕度或中度腎功能不全患者，無需根據腎功能調整劑量。目前尚無重度腎功能 不全患者的研究數據，重度腎功能不全患者不建議服用本品。 兒童患者 目前尚無本品用于 18 歲以下兒童或青少年患者的臨床數據，不建議服用本品。 老年患者 不需要根據年齡調整起始劑量，在年齡≥75 歲的患者的研究數據有限。

注冊證號H20180052

加拿大Patheon Inc.

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由甲磺酸侖伐替尼引起的不良反 應及其近似的發生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀 察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發生率直接比較，也 可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。 REFLECT 研究中全球人群安全性特征總結 在一項不可切除肝細胞癌（HCC ）患者的國際多中心、開放標簽、隨機3期研究（REFLECT）中評價了侖伐替尼的臨床療效和安全性。共954例患者以1:1的比例隨機分 組接受侖伐替尼（12 mg [基線體重≥60kg]或8 mg [基線體重<60 kg]），每天1次口服，或 索拉非尼400 mg每天2次口服。肝功能狀態為Child - Pugh A類且東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG PS）0或1的患者有資格入組。因晚期/不可切除HCC而進行了既往全身抗癌治療 或任何既往抗血管內皮生長因子（VEGF）治療的患者被排除。既往接受放射療法或局部 治療的靶病變必須有顯示疾病進展的放射學證據。肝臟占位≥50％，影像顯示明顯侵襲至 膽管或門靜脈主干分支（Vp4）的患者也被排除。兩個治療組中大多數患者的基線ECOG PS為0（63％）、Child-Pugh評分為5（76％）且體重≥60 kg（69％）。受試者的中位年齡 為62歲，84％為男性，16％為女性，69％為亞洲人，29％為白人，1％為黑人。 在 REFLECT 研究中（見[臨床試驗]），侖伐替尼組大部分患者（99％）都發生過至 少一次不良反應。侖伐替尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見不良反應如下，按頻 率降序排列：高血壓(45％)、疲乏（44％）、腹瀉（39％）、食欲下降（34％）、體重降低（31％）、關節痛/肌痛（31％）、腹痛（30％）、掌跖紅腫綜合征（27％）、蛋白尿（26％）、 出血事件（25％）、發音困難（24％）、甲狀腺功能減退癥（21％）和惡心（20％）。 侖伐替尼組中有 75％的患者發生 3 級或以上不良反應。侖伐替尼治療組患者（≥5％）中觀察到的最常見的 3 級或以上不良反應是高血壓（24％），體重降低（8％），疲勞（7％），血膽紅素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板計數降低（5％），肝性腦?。?％），γ-谷氨酰轉移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨 酸氨基轉移酶升高（5％）。 侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應（≥2％）為出血事件（5％）、肝性腦?。?％）、肝衰竭（3％）、腹水（3％）和食欲下降（2％）。 不良反應導致 62％接受侖伐替尼治療的患者減量或中斷用藥。侖伐替尼治療組中最 常見的導致減量或中斷用藥的不良反應（≥5％）為疲乏(10％) 、食欲下降（8％）、腹瀉 ( 8％）、蛋白尿（7％）、高血壓（6％）和掌跖紅腫綜合征（5％）。 在侖伐替尼治療組中，20％的患者因不良反應而終止治療。導致侖伐替尼停藥的最常 見不良反應（≥1％）為疲乏（2％）、出血事件（2％）、肝性腦?。?％）、高膽紅素血癥（1％）和肝衰竭（1％）。 表 3 總結了 REFLECT 研究中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發生的不良反應。 REFLECT 研究并非為比較侖伐替尼與索拉非尼在表 3 中所列任何特定不良反應發生率出 現統計學顯著性降低而設計。 特定不良反應的描述 高血壓 在肝細胞癌III期臨床試驗中，有44.5％的侖伐替尼治療患者出現了高血壓（包括舒張 壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），23.5％的患者發生3級高血壓。從用藥至 高血壓出現的中位時間為26天。大多數患者在暫停給藥或減量后恢復正常，其中需要暫 停給藥的患者為3.6％，需要減量的患者為3.4％。1例患者（0.2％）由于高血壓而停用侖伐 替尼。 蛋白尿 在肝細胞癌III期試驗中，有26.3％的侖伐替尼治療患者出現蛋白尿，3級反應發生率 為5.9％。從用藥至蛋白尿出現的中位時間為6.1個星期。大多數病例在暫停給藥或減量后 恢復，其中需要暫停給藥的患者為6.9％，需要減量的患者為2.5％。0.6％的患者由于蛋白 尿永久性停藥。 腎衰竭和腎功能不全 在肝細胞癌III期臨床試驗中，有7.1％的侖伐替尼治療患者發生腎衰竭/腎功能不全事 件。1.9％的侖伐替尼治療患者發生3級或以上不良反應。 心臟功能障礙 在肝細胞癌III期臨床試驗中，0.6％的侖伐替尼治療患者發生了心臟功能障礙（包括 充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％為≥3級）。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS） 在肝細胞癌III期臨床試驗中，侖伐替尼治療組發生了1例PRES事件（2級）。 肝臟毒性 在肝細胞癌 III 期試驗中 ， 最常報告的肝臟毒性不良反應為血膽紅素升高（14.9％）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基轉移酶升高（11.1％）、 低白蛋白血癥（9.2％）、肝性腦?。?.0％）、γ-谷氨酰轉移酶升高（7.8％）和血堿性磷 酸酶升高（6.7％）。從用藥至出現肝臟毒性不良反應的中位時間為6.4周。26.1％的侖伐 替尼治療患者發生了≥3級的肝臟毒性反應。3.6％的患者發生肝衰竭（包括12例患者的致 命性事件）（所有均≥3級）。8.4％的患者發生肝性腦病(包括4例患者中的致命性事 件)(5.5％的患者≥3級)。侖伐替尼組肝臟毒性事件導致了17例死亡（3.6％），索拉非尼組中有4例死亡（0.8％）。分別在12.2％和7.4％的侖伐替尼治療患者中，發生導致暫停給 藥和減量的肝臟毒性不良反應；在5.5％的患者中，發生導致永久停藥的肝臟毒性不良反應。 動脈血栓栓塞 在肝細胞癌III期試驗中，2.3％的侖伐替尼治療患者出現了動脈血栓栓塞事件。有10例（0.45％）動脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例腦血管事件）產生致命性結局。 出血 在肝細胞癌III期臨床試驗中，24.6％的患者報告了出血，其中5.0％為≥3級。3級反應 的發生率為3.4％，4級反應的發生率為0.2％，7例患者（1.5％）發生5級反應，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從用藥至出血首次發生的中位時間為11.9周。由 于出血事件，3.2％的患者發生給藥暫停，0.8％的患者發生減量，1.7％的患者發生停藥。 胃腸穿孔和胃腸瘺形成 在肝細胞癌III期臨床試驗中，1.9％的侖伐替尼治療患者報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事 件。 非胃腸瘺 侖伐替尼用藥與瘺病例相關，包括導致死亡的反應。在各種適應癥中都觀察到涉及 胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時間點報告了該反應，范圍從侖伐替 尼開始治療后2周到大于1年，中位延遲約3個月。 QT間期延長 在肝細胞癌III期試驗中，6.9％的侖伐替尼治療患者報告了QT/QTc間期延長。QTcF間 期延長大于500 ms的發生率為2.4％。 腹瀉 在肝細胞癌III期試驗中，38.7％的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉（4.2％為≥3級）。 低鈣血癥 在肝細胞癌III期臨床試驗中，1.1％的患者報告了低鈣血癥，其中0.4％為3級反應。1例患者（0.2％）由于低鈣血癥暫停給藥，未發生減量或停藥。 血促甲狀腺激素升高(TSH) 在肝細胞癌III期臨床試驗中，89.6％的患者具有小于正?；€上限的TSH水平。在69.6％的侖伐替尼治療患者中觀察到TSH水平高于基線正常上限。 REFLECT研究中中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群安全性特征總結 在中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群中，共有288名受試者被隨機分組接受侖伐替 尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。中位年齡為57歲，85％為男性，15％為女性。 在CTH人群中，侖伐替尼組大部分患者（97％）都發生過至少一次不良反應。侖伐替 尼治療的患者（≥20％）中觀察到的最常見不良反應按照降序排列，包括高血壓(44％)、 疲乏(35％)、腹痛(32％)、腹瀉(32％)、體重下降(32％)、血小板計數降低(28％)、蛋白尿 (27％)、掌跖紅腫綜合征（24％）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(24％)、關節痛/肌痛 (22％)、食欲下降(22％)、出血事件(22％)、白細胞計數降低(21％)、丙氨酸氨基轉移酶升 高(20％)。 接受侖伐替尼的患者中有 63％發生 3 級或 3 級以上的不良反應。侖伐替尼治療患者 中（≥5％）最常見的 3 級或以上不良反應為高血壓（23％），血小板計數降低（10％），天冬氨酸氨基轉移酶升高（8％），血膽紅素升高（8％），蛋白尿（6％），γ-谷氨酰轉移酶升高（6％），體重下降（6％），白細胞計數降低（6％）。 在 CTH 人群中，侖伐替尼治療的患者中最常見的嚴重不良反應（≥2％）是出血事件（5％）、膽汁淤積性黃疸（3％）和呼吸衰竭（2％）。 在 CTH 人群中，46％接受侖伐替尼的患者出現導致劑量減少或中斷的不良反應。導致 侖伐替尼劑量減少或中斷給藥的最常見不良反應（≥5％）是血小板計數降低（9％）、蛋白尿（7％）和高血壓（6％）。 在 CTH 人群中，侖伐替尼治療組中 13％的患者因不良反應而停止治療。導致侖伐替尼 中止的最常見不良反應（≥1％）是出血事件（2％）和膽汁淤積性黃疸（1％） 表5 總結了在中國大陸 臺灣 香港人群中≥10％的接受侖伐替尼治療的患者發生的不良反應。 表6 中總結了中國大陸 臺灣 香港人群中≥2％的接受侖伐替尼治療的患者發生 3-4級實驗室檢查異常。

對本品任何成分過敏者。 哺乳期婦女（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

高血壓 侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報告，該事件通常發生在治療早期（參見[不良反應]）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應得到良好控制。如果已知患者患高 血壓，則應在侖伐替尼治療之前接受穩定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良 的嚴重并發癥（包括主動脈夾層）的報告。早期檢出高血壓并予以有效管理對減少侖伐 替尼給藥暫停和減量很重要。血壓升高確診后，應盡快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治 療1周后應監測血壓，之后兩個月內每2周監測一次，其后每月監測一次。應根據患者的 臨床狀況個性化選擇降壓治療方案，并遵循標準治療。對于既往血壓正常的患者應當在 觀察到血壓升高時開始使用一種降壓藥進行單藥治療。對于已經接受降壓藥治療的患者，如果適當，可以增加當前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時，按表7中的建議管理高血壓。 蛋白尿 侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報告，該事件通常發生在治療早期（參見[不良反應]）。應定期監測尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2 ，則可能需要暫停給藥 或調整劑量或停藥（參見[用法用量]）。如果發生腎病綜合征，應停用侖伐替尼。 腎衰竭和腎功能不全 侖伐替尼治療患者中已有發生腎功能不全和腎衰竭的報告（參見[不良反應]）。 確定的主要風險因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量不足。應當積極治療胃腸毒性， 以降低腎功能不全或腎衰竭發生的風險。必要時暫停給藥、調整劑量或停藥（參見[用 法用量]）。 心臟功能障礙 侖伐替尼治療患者中已有發生心力衰竭（<1％）和左心室射血分數降低的報告（參見[不良反應]）。應監測患者的心臟失代償相關臨床癥狀或體征，必要時暫停給藥、調 整劑量或停藥。（參見[用法用量]）。 可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS） 侖伐替尼治療患者中已有 PRES（也稱為 RPLS）的報告（＜1％；參見[不良反應]）。PRES 是一種神經系統疾病，表現為頭痛、癲癇發作、嗜睡、意識模糊、精神功 能改變、失明和其他視力或神經系統紊亂?？赡艽嬖谳p度至重度高血壓。有必要進行磁 共振成像以確定 PRES 的診斷。應采取適當措施控制血壓（參見[注意事項]）。有 PRES 體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見[用法用量]）。 肝臟毒性 在REFLECT試驗中接受侖伐替尼治療的HCC患者中，與索拉非尼治療的患者相比， 肝臟相關不良反應包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應）的報告頻率更高（參見[不良反應]）。更嚴重的肝功能不全的患者和/或基線時更大肝臟腫瘤負荷的患者發生肝性 腦病和肝衰竭的風險更高。75歲及以上患者也更頻繁發生肝性腦病。在發生疾病進展的 患者中報告了大約半數的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。 中度肝功能不全（Child - Pugh B）的HCC患者中的數據非常有限，目前尚無重度肝 功能不全（Child - Pugh C）的HCC患者的數據。由于侖伐替尼主要通過肝代謝消除，因 此預期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預期增加。 在肝功能不全患者中推薦進行總體安全性的密切監測（參見[用法用量]和[不良 反應]）。開始治療前應監測肝功能，之后治療期間最初2個月每2周監測一次，隨后每 月監測一次。HCC患者應監測其肝功能是否惡化（包括肝性腦?。?。若發生肝臟毒性， 可能有必要中斷給藥、調整劑量或停藥（參見[用法用量]）。 動脈血栓栓塞 侖伐替尼治療患者中已有動脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發作和心肌梗死）的報告（參見[不良反應]）。尚未有在過去 6 個月內發生過動脈血栓栓塞的患者中 進行侖伐替尼研究，因此此類患者應謹慎用藥。應根據個體患者的獲益/風險評估，采取 治療決定。動脈血栓事件后應停用侖伐替尼。 出血 臨床試驗中發生了嚴重的腫瘤相關出血，包括致死性出血事件（參見 [不良反應]）。由于侖伐替尼治療后有腫瘤皺縮/壞死相關重度出血的潛在風險，因此應考慮大 血管（如頸動脈）的腫瘤侵襲/浸潤程度。一些出血病例繼發于腫瘤收縮和瘺形成，例如 氣管食管瘺。一些有或無腦轉移的患者中已經報告了致死性顱內出血病例。也報告了除 腦以外部位的出血（例如氣管、腹內、肺）。報告了 1 名 HCC 患者發生 1 例肝臟腫瘤出血致命病例。 肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應在開始使用侖伐替尼治療前按照 標準治療進行。 若發生出血，可能需要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見[用法用量]） 胃腸穿孔和胃腸瘺形成 侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報告（參見[不良反應]）。大多數情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發生于有風險因素的患者中，例如既往接受過手術或放療的 患者。若發生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調整劑量或停藥（參見[用法 用量]）。 非胃腸瘺 接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發生風險可能增加。在臨床試驗和上市后經驗中觀 察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管 瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。既往手術和放療可能是促成風險因素。瘺患者中不應開 始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級瘺患者應永久停用侖伐替尼（參見[用法用量]）；有關采用暫停給藥或減小劑量來管理其他事件的信息有限， 但在某些情況下觀察到惡化，應謹慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對傷口 愈合過程產生不利影響。 QT 間期延長 與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報告的 QT/QTc 間期延長發生率更高（參見[不良反應]）。應當監測所有患者的心電圖, 并特別關注有先天性長 QT 綜合 征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長 QT 間期的藥物包括 Ia 和 III 類抗心律失常藥的患者。若 QT 間期延長大于 500 ms，則應暫停侖伐替尼。當 QTc 間期延長緩解至≤480 ms 或基線時，應以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。 電解質紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）可增加 QT 間期延長的風險，因 此在開始治療之前應對所有患者的電解質異常進行監測和糾正。治療期間應考慮定期監 測心電圖和電解質（鎂、鉀和鈣）。應至少每月監測血鈣水平，并在侖伐替尼治療期間 根據需要更換鈣劑。應根據嚴重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續性按需進 行侖伐替尼的給藥暫?；騽┝空{整。 腹瀉 侖伐替尼治療患者頻繁報告了腹瀉，該事件通常發生在治療早期（參見[不良反應]）。應立即進行腹瀉的醫學管理，以防止脫水。如果在進行了治療的情況下 4 級腹瀉 仍持續存在，則應停用侖伐替尼。 促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙 侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報告（參見[不良反應]）。應在侖 伐替尼治療開始前及治療期間定期監測甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應根據標準醫學 實踐進行治療，以維持甲狀腺功能正常。 侖伐替尼會損害外源性甲狀腺抑制（參見[不良反應]）。應定期監測促甲狀腺激 素（TSH）水平，并根據患者的治療目標調整甲狀腺激素給藥以達到適當的 TSH 水平。 傷口愈合并發癥 尚未實施侖伐替尼對傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷 口愈合延遲的報告。接受大型外科手術的患者應考慮暫停侖伐替尼治療。關于大型外科 手術后侖伐替尼再次用藥的時機，臨床經驗有限。因此，應基于對傷口愈合良好的臨床 判斷，以決定是否在大型外科手術后重新使用侖伐替尼。 胚胎-胎兒毒性 根據其作用機制和動物生殖研究毒性數據，妊娠女性服用侖伐替尼時可能會對胎兒 造成傷害。在動物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時期經口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。 應告知妊娠女性其對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間 和末次劑量后至少 30 天內采取有效的避孕措施。（參見[藥理毒理]） 特殊人群 對除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75 歲患者的研究有限?？紤]到老年患 者、女性患者、肝腎功能受損患者對侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應謹慎使用侖 伐替尼（參見[不良反應]）。 沒有關于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數據，除非治療之間有足 夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風險。臨床試驗中的最短洗脫期為 4 周。 對駕駛和操作機器能力的影響 由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對駕駛和操作機器能力有輕微影響。 出現上述癥狀的患者在駕駛或操作機器時應謹慎。

避孕 在侖伐替尼治療期間以及治療結束后至少一個月內，有生育能力的女性應避免妊娠 并采取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此 使用口服激素類避孕藥的女性應增加屏障避孕法。 妊娠 目前沒有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數據。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時有胚胎毒性和致畸性（參見[藥理毒理]）。 妊娠期間不應使用侖伐替尼，除非明確必要并且認真考慮了母親的需求和對胎兒的風險。 哺乳 侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產物可分泌至大鼠乳汁中（參見[藥理毒理]）。由于無法排除對新生兒或嬰兒的風險，因此，哺乳期間禁用侖 伐替尼，并且在停藥一周以后再開始哺乳。（參見[禁忌]）。 生育力 在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性（參見[藥理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能會損害生育力。

目前尚無本品用于 18 歲以下兒童或青少年患者的臨床數據，不建議服用本品。

無需根據年齡調整起始劑量。關于年齡≥75 歲患者的研究數據有限。

其他藥品對侖伐替尼的影響 化療藥物 侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對這3種藥物中任何一種的藥代動力學均無顯著影響。 侖伐替尼對其他藥品的影響 沒有數據顯示可以排除本品可能成為胃腸道 CYP3A4 或 P-gp 誘導劑的風險。這可能 導致以 CYP3A4/P-gp 為作用底物的口服藥物的暴露量下降，因此如果同時服用以 CYP3A4/P-gp 為作用底物的藥物時，應充分考慮到這一點，以確保療效。因此，在接受 侖伐替尼的患者中，應謹慎使用已知具有較窄治療指數的 CYP3A4 底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿（麥角胺、二氫 麥角胺））。 口服避孕藥 目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避 孕藥的女性應增加屏障避孕法（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

藥理作用 侖伐替尼是一種酪氨酸激酶（RTK）受體抑制劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外還可 抑制其它促血管生成和腫瘤發生通路相關的RTK，包括成纖維細胞生長因（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯合用藥體外可抑制人內皮細胞增殖、血管形成、VEGF信號通路，體內可 降低人腎細胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。 毒理研究 遺傳毒性 甲磺酸侖伐替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗與體內大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 侖伐替尼未進行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對生育力有潛在影響，當侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02～0.09倍時，雄犬 可見睪丸生精上皮細胞數過少、附睪中可見脫落的生精上皮細胞。當侖伐替尼在猴與大 鼠體內的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍 時，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當侖伐替尼在猴體內暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時，可見月經次數減少。 胚胎/胎仔發育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經口給予甲磺酸 侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關性的胎 仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內臟異常。甲磺 酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床后丟失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日經口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計算 約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內臟（食管后鎖骨下動脈）與 骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。 侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產，引起約1/3妊娠兔晚期流產。 侖伐替尼及其代謝產物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經口給予放射性標記的 侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。 幼年動物毒性 出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續8周每日經口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長延遲（體重增長、攝食量、股骨 與脛骨的寬度與/或長度降低）、身體發育的二次延遲及生殖器官發育不成熟。經4周恢復期后，股骨與脛骨長度持續降低。雖然幼年大鼠的毒性出現于較早期的給藥時間點（包括所有劑量下均可見牙齒損壞、10mg/kg/天劑量下因原發性十二指腸損傷導致死亡），但 幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。 致癌性 侖伐替尼未進行致癌性研究。

已經在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動學參數。 吸收 口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后 1 至 4 小時觀察到 tmax。食物不影 響吸收程度，但可減緩吸收速度。當與食物同服時，健康受試者的血漿濃度達峰時間延 遲 2 小時。尚未確定人體中的絕對生物利用度；然而，物料平衡研究數據表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現出良好的經口給藥生物利用度。 分布 侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結合率較高，范圍為 98％ - 99％（0.3 - 30μg/mL，甲磺 酸鹽）。主要與白蛋白結合，與 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白輕度結合。 在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。 侖伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一種底物。侖伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。 在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為 50.5 L 至 92 L，在 3.2 mg 至32 mg 劑量組中基本一致。類似的中位穩態表觀分布容積（Vz/Fss）也基本一致，范圍為43.2 L 至 121 L。 生物轉化 在體外研究中證實細胞色素 P450 3A4 是參與 P450-介導的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內數據表明，非 P450 介導的通路貢獻了侖伐替尼總體代謝的很 大一部分。因此，在體內，CYP 3A4 的誘導劑和抑制劑對侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見[藥物相互作用]）。 在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2)為主要的代謝產物。人糞便中的主 要代謝產物是 M2’和 M3’，分別由 M2 和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。 在給藥 24 小時內采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的 97％， 而 M2 代謝產物占另外的 2.5％。根據 AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性 的 60％和 64％。 來自人體物料平衡/排泄研究的數據表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經鑒別，人體 中的主要代謝途徑為經醛氧化酶氧化、經 CYP3A4 脫甲基化、谷胱甘肽與 O-芳基（氯苯 基基團）消除部分結合以及這三種途徑并存，之后進行進一步生物轉化（例如葡萄糖醛 酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內重排以及半胱氨 酸與隨后二聚物結合）。這些體內代謝途徑與采用人體生物材料進行的體外研究中提供 的數據一致。 體外轉運蛋白研究 對于以下轉運蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC50> 50? Cmax 非結合，未發現臨床抑制作用。 侖伐替尼對 P-gp 介導的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導的轉運有輕微抑制或無抑 制作用。相似地，沒有觀察到對 P-gp mRNA 表達的誘導。 侖伐替尼對 OATP1B3 和 MATE2-K 表現出輕微抑制或無抑制作用。侖伐替尼對MATE1 有微弱抑制作用。人肝細胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。 消除 本品血漿濃度達峰后，血漿濃度呈雙指數下降。侖伐替尼的平均終末指數半衰期約 為 28 小時。 給予 6 例實體瘤患者放射性標記的侖伐替尼后，約 2/3 和 1/4 的放射性標記物分別經 糞便和尿液消除。M3 代謝產物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是 M2‘（?11％的劑量）和 M2（?4.4％的劑量）。 線性/非線性 劑量比例和蓄積 在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax 和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。 本品在穩態下，在體內蓄積極輕微，超出這個范圍，中位蓄積指數（Rac）范圍為0.96（20 mg）至 1.54 （6.4 mg）。 特殊人群 肝功能不全 在 6 例輕度和中度肝功能不全（分別為 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受試者中，評 價了單劑 10 mg 給藥后侖伐替尼的藥動學。在 6 例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受試者中，評價了 5 mg 劑量的藥動學。8 例健康、人口學特征匹配的受試者作為對照組，接 受了 10 mg 劑量。 在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據劑量校正的 AUC0-t 和 AUC0-inf 數據）分別為正常受試者的 119％、107％和 180％。尚未對肝功能不全受試者的血漿蛋白結合是否有變化進行研究。關于給藥建議，參見[用法用量]。 沒有關于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足夠數據（僅 3 例患者），而重度肝功 能不全（Child Pugh C）HCC 患者中無可用數據。侖伐替尼主要通過肝臟消除，并且該類 患者人群中的暴露可能會增加。 在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為 26 小時至 31 小時。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有 治療組中均<2.16％） 腎功能不全 在 6 例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評價了單劑 24 mg 給藥后侖伐替尼的藥 代動力學, 8 例健康、人口學特征匹配的受試者作為對照。未對終末期腎病受試者進行研究。 在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據 AUC0-inf 數據）分 別為正常受試者的 101％、90％和 122％。尚未對腎功能不全受試者的血漿蛋白結合是否 有變化進行研究。關于給藥建議，參見[用法用量]。 年齡、性別、體重和人種 根據接受至 24 mg 侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動學分析，年齡、性別、體 重和人種（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）對清除率均無顯著影響（參見[用法用 量]）。 兒童患者 尚未對兒童患者進行研究。

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